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Roter Faden 2: Therapie bei fortgeschrittenem GIST
Dieser Artikel ist Teil des Roten Fadens Roter Faden 2: Therapie bei fortgeschrittenem GIST

Tyrosinkinasehemmer – zielgerichtet gegen fortgeschrittene GIST

06.06.2011

Tyrosinkinasehemmer, die standardmäßig bei fortgeschrittenen GIST eingesetzt werden, hemmen zielgerichtet das Wachstum von Krebszellen. Lesen Sie, was dabei genau in der Zelle passiert.

Für Ärzte und Apotheker

Fachinformationen zu den Tyrosinkinasehemmern

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) machen meist lange Zeit keine Beschwerden. Deshalb werden die Tumoren oft erst im fortgeschrittenen Stadium entdeckt, wenn sie bereits Tochter­geschwülste (Metastasen) gebildet haben oder in ihre Umgebung eingewachsen sind. Eine vollständige Entfernung des Tumors durch eine Operation ist dann nicht mehr möglich; eine Therapie mit Tyrosinkinasehemmern, die in solchen Fällen standardmäßig durchgeführt wird, kann das Tumorwachstum jedoch hemmen.

Um die Wirkweise von Tyrosinkinasehemmern zu verstehen, muss man zunächst die Entstehung von GIST näher betrachten.

 

Krebszellen bei GIST haben eine veränderte Struktur

Ursache für die Entstehung ist eine Veränderung des Erbguts (Genmutation). In ca. 85 % der Fälle ist das sogenannte c-KIT-Gen betroffen. Die Mutation führt zur Veränderung eines Rezeptors – des c-KIT-Rezeptors – einer Art „Antenne” an der Oberfläche bestimmter Zellen. Der c-KIT-Rezeptor reicht durch die Zellmembran hindurch bis in die Zelle (siehe Abb. 1). Im Zellinneren sitzt am Ende des Rezeptors das Enzym („Katalysator” für biochemische Reaktionen) Tyrosinkinase.

In einer normal funktionierenden Zelle bindet ein Botenstoff (Stammzellfaktor, SCF) an den Teil des Rezeptors, der an der Zelloberfläche sitzt. Die Bindung veranlasst den c-KIT-Rezeptor, ein Pärchen mit einem benachbarten c-KIT-Rezeptor zu bilden. Diese Pärchenbildung aktiviert im Zellinneren die Tyrosinkinase. Der Energieträger ATP kann nun an die aktivierte Tyrosinkinase binden. Diese Verbindung setzt eine Kette von Reaktionen in Gang, die letztlich zu Wachstum und Teilung der Zelle führt. Wenn sich das Rezeptor-Pärchen wieder löst, wird die Tyrosinkinase deaktiviert und die Zelle teilt sich nicht mehr weiter.

Signalweiterleitung bei einer gesunden PersonAbb. 1 Signalweiterleitung bei einer gesunden Person. Im inaktiven Zustand liegen die c-KIT-Rezeptoren einzeln vor (links). Bindet der Botenstoff SCF an einen Rezeptor, wird ein Rezeptor-Pärchen gebildet. Dadurch wird die Tyrosinkinase im Zellinneren aktiviert und setzt mit Hilfe des Energieträgers ATP eine Reaktionskette in Gang. Diese führt letztlich zu Zellwachstum und Zellteilung (rechts).


In einer GIST-Zelle, in der eine Mutation am c-KIT-Rezeptor vorliegt, reagieren die veränderten Rezeptoren spontan zu Pärchen, ohne dass ein Botenstoff erforderlich wäre (siehe Abb. 2). Dies führt zu einer dauerhaften Aktivität der Tyrosinkinase. Die Folge ist ein unkontrolliertes Zellwachstum: GIST entsteht.

Signalweiterleitung bei einer an GIST erkrankten PersonAbb. 2 Signalweiterleitung bei einer an GIST erkrankten Person. Die c-KIT-Rezeptoren bilden spontan, d. h. ohne den Botenstoff SCF, ein Pärchen. Die Reaktionskette läuft ab wie im Text beschrieben. Die Folge ist ein unkontrolliertes Zellwachstum und eine unkontrollierte Zellteilung (links). Ein Tyrosinkinasehemmer blockiert die Bindungsstelle für ATP an der Tyrosinkinase und unterbricht so die Reaktionskette. Die unkontrollierte Zellteilung wird gestoppt (rechts).


Tyrosinkinasehemmer sind eine zielgerichtete Therapie

Tyrosinkinasehemmer setzen gezielt an diesem Punkt an: Sie blockieren die unkontrollierte Aktivität der Tyrosinkinase, d.h. sie unterbinden die Reaktionskette. Ihr Wirkmechanismus besteht in einer kompetitiven (wettbewerblichen) Blockade der so genannten ATP-Bindungsstelle der Tyrosinkinasen.

Um die Wirkweise der Tyrosinkinasehemmer zu veranschaulichen, stellen wir uns die Bindungsstellen der Tyrosinkinase wie ein Türschloss vor. Die ATP-Moleküle stellen dann die entsprechenden Schlüssel dar. Öffnet der Schlüssel das Schloss, wird das Enzym aktiviert. und das Signal für das Zellwachstum wird in die Zelle weitergeleitet.

Tyrosinkinasehemmer sind so gestaltet, dass sie wie der Schlüssel genau in das Schloss passen, es aber, im Gegensatz zum ATP, nicht aktivieren. Auf diese Weise wird das Schloss an der Tyrosinkinase blockiert, sodass an dieser Stelle kein ATP-Molekül andocken kann und keine Signalweiterleitung stattfindet. Das weitere Zellwachstum – und damit das GIST-Wachstum – wird gehemmt.

 

Therapieziele mit Tyrosinkinasehemmern bei GIST

Tyrosinkinasehemmer können GIST nicht heilen. Das Hauptziel der Therapie ist es, die Größe des Tumors zu verkleinern bzw. ein Fortschreiten der Erkrankung so lange wie möglich zu verhindern.

Die derzeit in der GIST-Therapie standardmäßig eingesetzten Tyrosinkinasehemmer

  • bewirken, dass ca. drei- bis viermal so viele GIST-Patienten zwei Jahre lang überleben wie in der Zeit vor der Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern [1, 2]
  • bewirken eine Tumorverkleinerung von über 50 % bei mehr als der Hälfte der Patienten. Die größtmögliche Tumorverkleinerung bei Tyrosinkinasehemmern wird üblicherweise nach drei bis vier Monaten erreicht, kann aber auch erst nach einem Jahr eintreten. [1, 2]
  • erreichen einen Wachstumsstillstand des Tumors bei weiteren ca. 30 % der Patienten [1, 2]
  • sind bei nur jedem sechsten bis zehnten Patienten unwirksam [1, 2]
  • verursachen – im Vergleich zu Chemotherapien – sehr viel weniger Nebenwirkungen [1]

Quellen:
[1] Wartenberg M, Reichardt P. Patientenratgeber GIST (Gastrointestinale Stromatumoren), Das Lebenshaus, Selbsthilfe GIST, 2007 (2. Auflage)
[2] Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al.: Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med 2002; 347: 472-480.

Erstellt am: 08.07.09, aktualisiert am 22.10.10
Autor: Torben Riener/Dr. med. Martin Waitz, aktualisiert durch Michaela Spaeth-Dierl
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