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Tyrosinkinasehemmer – zielgerichtet gegen primäre GIST

Die Tyrosinkinasehemmer, die als Standardtherapie bei GIST eingesetzt werden, blockieren die Signalweiterleitung innerhalb der Zelle und hemmen so das Tumorwachstum.

Um die Wirkweise von Tyrosinkinasehemmern (Medikamente, die eine Tyrosinkinase blockieren) zu verstehen, muss man zunächst die Entstehung von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) näher betrachten: Ursache für die Entstehung von GIST ist eine Veränderung des Erbguts (Mutation). In ca. 85 % der Fälle ist das sogenannte c-KIT-Gen (Teil der Erbinformation) betroffen. Die Mutation führt zu einer Veränderung eines Rezeptors - des c-KIT-Rezeptors - einer Art „Antenne" an der Oberfläche bestimmter Zellen. Der c-KIT-Rezeptor reicht durch die Zellmembran hindurch bis in die Zelle (siehe Abbildung 1). Im Zellinneren sitzt am Ende des Rezeptors das Enzym („Katalysator" für biochemische Reaktionen) Tyrosinkinase.

In einer normal funktionierenden Zelle bindet ein Botenstoff (Stammzellfaktor, SCF) an den Teil des Rezeptors, der an der Zelloberfläche sitzt. Die Bindung veranlasst den c-KIT-Rezeptor, ein Pärchen mit einem benachbarten c-KIT-Rezeptor zu bilden. Diese Pärchenbildung aktiviert im Zellinneren die Tyrosinkinase. Der Energieträger ATP kann nun an die aktivierte Tyrosinkinase binden. Diese Verbindung setzt eine Kette von Reaktionen in Gang, die letztlich zu Wachstum und Teilung der Zelle führt. Wenn sich das Rezeptor-Pärchen wieder löst, wird die Tyrosinkinase deaktiviert und die Zelle teilt sich nicht mehr weiter.

Tyrosinkinasehemmer

Abbildung 1 Signalweiterleitung bei einer gesunden Person. Im inaktiven Zustand liegen die c-KIT-Rezeptoren einzeln vor (links). Bindet der Botenstoff SCF an einen Rezeptor, wird ein Rezeptor-Pärchen gebildet. Dadurch wird die Tyrosinkinase im Zellinneren aktiviert und setzt mit Hilfe des Energieträgers ATP eine Reaktionskette in Gang. Diese führt letztlich zu Zellwachstum und Zellteilung (rechts).

In einer GIST-Zelle, in der eine Mutation am c-Kit-Rezeptor vorliegt, reagieren die veränderten Rezeptoren spontan zu Pärchen, ohne dass ein Botenstoff erforderlich wäre (siehe Abbildung 2). Dies führt zu einer dauerhaften und nicht mehr kontrollierten Aktivität der Tyrosinkinase. Die Folge ist ein unkontrolliertes Zellwachstum: GIST entsteht.

 

Tyrosinkinasehemmer

Abbildung 2 Signalweiterleitung bei einer an GIST erkrankten Person. Die c-KIT-Rezeptoren bilden spontan, d. h. ohne den Botenstoff SCF, ein Pärchen. Die Reaktionskette läuft ab wie im Text beschrieben. Die Folge ist ein unkontrolliertes Zellwachstum und eine unkontrollierte Zellteilung (links). Ein Tyrosinkinasehemmer blockiert die Bindungsstelle für ATP an der Tyrosinkinase und unterbricht so die Reaktionskette. Die unkontrollierte Zellteilung wird gestoppt (rechts).

 

Tyrosinkinasehemmer sind eine zielgerichtete Therapie

Tyrosinkinasehemmer setzen gezielt an diesem Punkt an: Sie blockieren die unkontrollierte Aktivität der Tyrosinkinase, d.h. sie unterbinden die Reaktionskette.

Ihr Wirkmechanismus besteht in einer kompetitiven (wettbewerblichen) Blockade der so genannten ATP-Bindungsstelle der Tyrosinkinasen.

Um die Wirkweise der Tyrosinkinasehemmer zu veranschaulichen, nehmen wir an, diese ATP-Moleküle seien Schlüssel und die Bindungsstellen an der Tyrosinkinase Schlösser. Ein ATP-Schlüssel geht in das Schloss und dreht sich herum und aktiviert dadurch das Enzym. Durch diese Aktivierung wird das Signal für das Zellwachstum in die Zelle weitergeleitet.

Tyrosinkinasehemmer sind so gestaltet, dass sie genau in das Schloss passen, es aber nicht aktivieren. Sie blockieren das Schloss an der Tyrosinkinase, in welches das ATP-Molekül andocken möchte, sodass keine Signalweiterleitung stattfindet. Das weitere Zellwachstum - und damit das GIST-Tumorwachstum - wird gehemmt.

 

Therapieziele mit Tyrosinkinasehemmern bei GIST

Tyrosinkinasehemmer können GIST nicht heilen. Das Hauptziel der Therapie ist es, die Größe des Tumors zu verkleinern bzw. ein Fortschreiten der Erkrankung so lange wie möglich zu verhindern.

Die derzeit in der GIST-Therapie als Standardtherapie eingesetzten Tyrosinkinasehemmer

  • bewirken, dass ca. drei- bis viermal so viele GIST-Patienten nach zwei Jahren überleben wie in der Zeit vor der Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern
  • bewirken eine Tumorverkleinerung von über 50 % bei mehr als der Hälfte der Patienten
  • erreichen einen Wachstumsstillstand des Tumors bei weiteren ca. 30 % der Patienten
  • sind bei nur jedem sechsten bis zehnten Patienten unwirksam
  • verursachen - im Vergleich zu Chemotherapien - sehr viel weniger Nebenwirkungen

Die größtmögliche Tumorverkleinerung bei Tyrosinkinasehemmern:

  • wird üblicherweise nach drei bis vier Monaten erreicht
  • kann aber auch erst nach einem Jahr eintreten

 

Das ist bei der Einnahme zu beachten

Tyrosinkinasehemmer gibt es als Tabletten und Kapseln, die Sie ein- oder mehrmals täglich einnehmen müssen. Für den Erfolg einer Therapie mit Tyrosinkinasehemmern ist es unerlässlich, dass Sie sich genau an die vom Arzt verordneten Einnahmezeiten und -intervalle halten. Mediziner sprechen in diesem Zusammenhang auch von „Compliance" (Therapietreue). Nur durch die ordnungsgemäße Einnahme Ihrer Medikamente erreichen Sie, dass zu jeder Zeit die optimale Menge an Wirkstoff in der Zelle vorliegt, um die bestmögliche Wirkung zu erreichen und damit unkontrollierte Zellwachstum zu bekämpfen.

Um stets daran zu denken, Ihre Medikamente einzunehmen, sollten Sie sie möglichst immer zur selben Uhrzeit einnehmen. Machen Sie es sich zum Ziel, die Einnahme zu einer täglichen Routine wie beispielsweise das Zähneputzen werden zu lassen. Dadurch verringern Sie die Wahrscheinlichkeit, dass Sie sie vergessen. Sie können sich auch Ihren Wecker beziehungsweise Ihr Handy stellen, um nicht versehentlich eine Dosis auszulassen.

Quellen: Das Lebenshaus: Patientenratgeber GIST 2007

Stand: 08.07.09
Autor: Torben Riener/Dr. med. Martin Waitz
Dies ist ein Service von Novartis Oncology
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